设计出符合人们期望性质的蛋白质无疑是一项充满挑战的工作，这如同在浩瀚的宇宙中寻找另一个宜居星球，因为可能的蛋白质组合像行星数量一样，都是天文数字。

近年来，人工智能（AI）技术取得长足进展，为解决更多科学难题创造了新的可能。DeepMind的AlphaFold应用AI技术一举解决了由蛋白质一维序列预测三维结构这一50年未解的科学难题，展现了AI技术在生命科学领域的巨大潜力。最近几年，AI 更越来越多被尝试应用于生物大分子的设计改造这一重大课题。

凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）合成生物技术研发中心（CSBT）与凯莱英信息管理（IT）部门人工智能团队通力合作、主动变革、锐意创新，成功自研了利用AI进行蛋白设计的平台： STAR（Sequence recommendaTion via ARtificial intelligence）。并在ACS Omega上发表了一篇题为“STAR: A Web Server for Assisting Directed Protein Evolution with Machine Learning”的研究论文。该系统整合了多种机器学习模型和序列编码方式，并采用贝叶斯优化策略，帮助研发人员更快找到所需蛋白。

生物大分子的设计改造通常依赖蛋白质工程。这是一种利用现代分子生物学方法，认为创造基因突变，并按照特定需求施加选择压力，以筛选出符合期望的新蛋白。在这一过程的反复迭代中，进化的优势不断积累，最终可提高成千上万倍提高所关注的特性。

蛋白质工程的一大挑战是为了积累进化上的优势，需要创造和筛选的基因突变量往往非常巨大。为了获得可检测的优势突变株，通常需要 2~3 周时间培育并检测上千个样品，并迭代 4~8 轮进行改进，总计检测上万个样品，总耗时达 3~6 个月。由大数据驱动的AI蛋白质序列推荐平台——STAR，可通过对蛋白的序列、结构及对应的活性进行机器学习，来发现背后的深层规律，快速锁定关键的区域并预测更优的突变，从而将每轮需要实验的样本数减少到最低近百个，仅需迭代 1~2 轮，最快1个月就可以获得活性提高 50 倍以上的优势突变株，研发效率大大提高。

STAR平台具有以下技术优势：

算法智能：将主动学习和虚拟定向进化整合进系统，帮助研究人员在实验数据之外发现更多可突变位点并推荐有优势的突变；具有更少的模型训练样本和更广的蛋白探索空间

大数据驱动：凯莱英CSBT多年来积累自有蛋白质工程大数据，结合STAR得以训练出预测能力极为准确的模型。

高度自动化：从开始的数据处理到模型训练再到序列推荐，STAR进行了高度的集成，实现了端到端的蛋白质设计研发流程，操作直观便捷。

通过先进的STAR AI平台，CSBT研究团队成功应用于葡萄糖脱氢酶的进化，取得了显著的活性和耐受性提升。这一创新方法显著缩短了酶进化时间，在突变体的活性和耐受性上取得了卓越的成果。通过在STAR AI平台上进行精密计算，研究团队鉴定了4个关键位点，通过实验验证，这些位点的改造显著提高了葡萄糖脱氢酶的活性和稳定性。其中，最为引人注目的突变体，其活性提高了2倍，稳定性提高了10倍。随后，研究团队再次利用STAR AI平台，进行组合突变的预测，最优突变体的活性进一步提高5倍，稳定性再次取得10倍水平的提高。与传统的酶进化方式相比，利用STAR AI平台的辅助，大幅缩短了进化时间，在突变关系的计算和分析方面更为高效。这一方法有望在生物技术和酶工程领域引发革命性的变革。

得益于CSBT世界一流的生物合成实验室， STAR AI平台还在非特异性过氧化酶、烯烃环氧化酶、多肽内切酶、氨基转移酶、亚胺还原酶、核酸链接酶等合成小分子药物中间体、液相合成多肽、液相合成小核酸等十数个生物合成研发项目中发挥了重要作用，效率大大提升。未来，STAR系统将继续迭代，持续赋能凯莱英CSBT，为生物制药领域带来更多可能！

阅读原文：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c04832