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1+1>2|多酶共固定化技术与连续反应技术的有机结合
2020-11-10 14:20

生物体内存在着大量的级联反应(如光合过程、代谢过程等),多种生物酶通过协同效应保证这些复杂反应高度有序地完成。为了模拟这样的生物学过程,科学家们尝试在体外人工制备多酶反应体系,利用酶各自的催化特性创造出复杂的多酶复合体 (Multi-enzyme complexes,MECs),通过提高中间产物在不同酶间的运转浓度,更高效地完成整个催化过程。同时,多酶体系也适用于原位辅酶再生过程,使规模化生物催化的成本得到有效降低。

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图1. 多酶催化体系示意

近年来,多酶反应体系中的共固定化技术越来越受到关注。该技术是将多种酶固定在同一载体上形成共固定化系统,或通过交联形成共交联酶簇;相较于多酶共反应的方式(多种游离酶置于同一反应器中,进而得到目标产物),具有更高的酶稳定性、重复利用率和产品收率。共固定化方法通常建立在单酶固定技术的基础上,主要方法包括包埋、物理吸附、共价结合、亲和吸附、DNA 定向自组装固定和交联酶聚集等,或将多种方法结合来制定策略。

多酶共固定化体系的建立非常具有挑战性——不仅需要筛选合适的固定化方法,分析相关的反应动力学和传质特征以确定最佳反应条件,尽可能保持体系中所有酶的活性和稳定性,还要优化平衡各催化组分使它们达到协同作用,最终设计出理想的固定化策略。

凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ,以下简称“凯莱英”)技术团队在多酶共固定化技术的研究中,不仅成功实现包括转氨酶在内的多种酶的共固定化,并且尝试将其与连续反应技术相结合,应用于药物研发与生产环节中,使整个生物催化过程更高效、更环保、更可控。

多酶共固定化连续反应体系中,在底物浓度可控、产物不断移除、无机械搅拌、压力和温度严格监督的环境下,酶受到的影响非常有限,显著增长了使用寿命,也更容易进行下游处理。尤其当许多催化过程在非均相条件下进行时,连续反应器卓越的混合效率可以转化为对传质的改善,从而加速整个过程,反应时间从几小时大幅缩减到几分钟,空时产率(STY)可获得高达650倍的提升,可轻松实现集成处理和分析控制。同时,连续反应还能通过精准的过程控制提升反应转化率,有效减低三废生成量。

凯莱英技术团队的科学家们尝试在转氨基作用常规方法的基础上建立多酶共固定化连续反应体系,以解决该类反应中产率和经济性相关的多个难题。转氨基作用是合成某些氨基酸的一条重要途径,包括以丙氨酸作为氨基供体,底物酮酸通过氨基转移酶转化为氨基酸。由于丙氨酸的反应产物丙酮酸会对转氨酶活性产生抑制作用,使得常规方法的转化率仅有60%-70%。为了减轻这种抑制,研究人员使用LDH(乳酸脱氢酶)将丙酮酸转化为乳酸,并将FDH/GDH用于NADH(还原型辅酶Ⅰ)的再生。

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图2. 多酶反应体系示例

凯莱英技术团队尝试将反应中的三种酶分别用几种不同方法进行共固定,并应用于两种连续流式反应器中,包括连续搅拌釜反应器(CSTR)和填充床反应器(PBR)。通过对固定化方法、载体、反应条件、反应器类型等多方面因素的筛选和平衡,研究人员优选出最佳策略,成功建立了该反应的多酶共固定化连续反应体系,底物的转化率得到大幅提升(>99%),可实现连续转化200h以上。

多酶共固定化连续反应体系的研究过程并非两种技术的简单叠加,其结果却是令人惊喜的“1+1>2”。随着酶工程技术的进步,多酶共固定化技术将愈加成熟。相信人工制备的固定化多酶将更接近于天然的多酶复合体,并具有更强的催化效率。凯莱英致力于绿色化学制药技术的开发与商业化应用,多酶共固定化和连续反应的有机结合将有望引领行业革新,以更绿色、更安全、更可靠的技术惠及全球医药产业与临床患者。



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