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制药工业4.0:凯莱英CSO James Gage分享连续性反应的经验及应用
2020-09-24 11:07

近日,凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ,简称“凯莱英”)首席科学官(CSO)Dr. James Gage 就凯莱英在连续性反应领域的诸多经验,包括应用范畴、关键步骤以及对未来商业化原料药的重要性等进行了精彩分享。在定制合成未来方向的讨论中,连续性反应伴随着更高程度的自动化,更是作为API领域的革命性新技术被提及,有望带来制药工业4.0。

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Dr.James Gage采访分享


Q
根据您的经验,哪些反应更适合应用连续反应?
A

基于凯莱英超过8年的连续化反应应用经验,Dr. James Gage分享道:最适合应用连续反应包括涉及不稳定中间体的快速反应、危险反应(剧烈放热、气体逸出或使用危险化学品)、光化学反应、电化学反应、气体参与反应或极高/极低温反应。

Q
基于您的理解,您认为一个连续化工艺开发流程包括哪些必要步骤,需要考虑哪些参数?
A

对于大多数连续性反应客户需求,凯莱英能够在为了此目的建立的筛选平台上快速进行可行性研究。如果我们是被要求从头开始设计一个连续性反应工艺,我们会根据客户的要求设计一个合适的合成条件,通常考虑的参数是溶解度、动力学、温度和压力。一旦工艺建立后,我们会通过高通量筛选的实验方法对工艺进行优化。在某些特定情况下,我们会针对个别反应专门建造特定的连续性反应器。大多数情况下的连续性反应装置是从现有的组件中选择相应的部件组装而成。在我们认为最优化的设备链确定后,不论是定制的或现有部件组装的,我们都会进行小试。一旦小试成功,便可直接进行non-GMP生产, 对于GMP的生产可能还需要更多的工作。

Q
您认为某些类型的连续反应器的清洁验证会面临挑战吗?
A

在进行GMP连续化生产或使用某些特定化合物时,清洁验证可能会遇到挑战,这取决于设备的设计。确保成功始于良好的工程原则:确保材料相容性,避免产生不必要角度或接头的“死区”,以及模块化组装/拆卸。如果遵守这些原则,对连续反应器进行清洁验证与间歇式反应器没有太大区别。

Q
流动化学在反应方面备受关注,但它也能用于简化其他化学生产操作。你能告诉我们在后处理操作如萃取分离和干燥方面连续化有什么应用?此外,在连续生产中为保证产品质量一致质需要先进的自动化控制,您能告诉我们凯莱英使用什么类型的控制系统么?
A

其他化学生产操作包括淬灭,萃取和浓缩,如果实现连续化后,也将从中受益。凯莱英已经实现了这些操作的连续化,而且进行了连续化生产。另外,整体上来看,结晶和分离实现连续化后,也可以从中受益。至于自动化控制,凯莱英很大程度上依赖于PLCs(可编程逻辑控制器)建立反馈实现精准控制,例如控制碱的加入速率,以控制体系pH值在某一确定的范围内。从广义上来讲,即使最终出于流程扩展的目的而设计出持续监控的需求,凯莱英仍会使用在线分析工具来指导开发决策。

Q
未来如何将cGMP多用户/多用途模块化流动化学工厂用于商业API生产,有什么挑战?
A

模块化连续反应装置的使用,将使不同功能的模块化设备能够快速组装,以满足不同工艺的要求。不仅缩短了设备改造的过程,大大缩短了设备开发和准备的周期。模块化连续反应工厂的挑战包括稳定性、清洁设备链以及自动化程序的开发和验证。

Q
在未来几年中,您是否认为工业上将会把连续化作为一种独立单元操作应用到某一生产过程或者应用到从原材料到商业化产品的全过程吗?
A

在相当长的时间里,部分连续模式和部分批次模式的频繁切换,会减弱全连续生产过程在生产周期上的变革性影响。从某种程度上,只要我们实现了全连续化生产,制造策略就会发生根本转变。

Q
连续反应如何帮助凯莱英实现其可持续发展目标,尤其是在减少三废方面?
A

连续化学有助于我们实现可持续发展目标,比如通过利用新的合成策略,特别是无溶剂反应条件,可以减少废物产生;通过应用连续化,可以提高不稳定中间体或产物的收率;应用连续萃取技术在提高萃取效率的同时,也可以减少萃取溶剂和水溶液得使用;此外,通过连续蒸馏,开发了溶剂原位回收系统,减少新鲜溶剂的使用。

Q
在凯莱英技术顾问委员会中,有几位来自学术界的专家正致力于建立连续化生产制造系统。您对进一步将连续化学纳入化学教育有何建议?
A

在凯莱英,我们积极开展企业与大学间的交流合作,向化学和工程专业的学生展示最新的连续化应用成果,最终将为连续化学专业学生建立起一个教育实践体系。

在随后的围绕定制合成与合同制造的未来引领方向小组讨论中,各位参与讨论的行业专家也提到相比于类似汽车等其他工业领域,API生产还是传统的批次生产,新技术比如连续反应正在进入API生产中,以及更高程度的自动化将带来工业4.0。

随着全球创新药需求的增加、日益严格的环境监管下,连续性反应等创新及尖端研发技术将有助于提高创新药物生产和市场竞争力。IUPAC国际纯粹与应用化学联合会于2019年评选出可以影响人类未来可持续发展的十大化学技术,凯莱英前瞻性布局的两大核心技术连续性反应和酶进化技术就位列其中。此前学术期刊JMC曾刊发文章指出,约有一半的反应均可受益于连续反应。但真正将连续反应广泛应用在制药领域,需要从早期研发、工艺优化、放大生产均具备相应能力并紧密配合,且只有对其应用可能性及设备充分了解的前提下,才能充分发挥连续性反应的优势。而凯莱英通过在绿色制药连续反应领域多年深耕,自主设计开发的一系列连续反应装置,成功实现了在医药精细化工领域的规模化应用。目前这些技术已广泛应用到抗病毒、抗癌等重大疾病领域,实现国内上吨级的规模化连续性生产,推动成本、能耗、三废的大幅度降低,凯莱英也成为全球极少数将绿色制药技术应用于医药商业化生产及中试生产的企业之一。

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日前,凯莱英投资认购了由连续性反应技术领袖人物创立的Snapdragon Chemistry, 双方将凭借彼此在连续反应技术的经验布局及领先技术,携手推动连续反应这一绿色制药技术的加速应用与发展。作为深耕行业二十余年的全球CDMO领先企业,凯莱英凭借深厚的技术积淀和经验积累,不断将连续反应等新技术应用在全球客户的大规模生产项目中,将有力助推绿色化学及制药领域工业4.0的到来!

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