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质量源于设计——DoE在药物生产工艺开发中的应用
2019-03-11 13:14

近年来,国际上对于药品质量和安全环保提出了更高的要求,生产工艺是药品质量安全、有效和稳定的重要保障,良好的药品生产工艺可以为制药企业和社会创造更多价值。药品研发的周期长、费用高、风险大,如何利用有限的资源开发更稳定、更安全、更高效的生产工艺以满足申报要求和商业化生产需求是全行业需要探讨的课题。


QbD(质量源于设计)理念在整个制药领域中的重要性越来越高,质量不是通过检验注入到产品中,而是通过设计赋予的。要获得良好的设计,必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制,这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。DoE(Design of Experiment,实验设计)是实施QbD研发理念的重要工具之一,是探究对药品关键质量有显著影响的物料属性、工艺参数及其设计空间的最有效途径。将QbD理念贯穿整个研发过程,对原料、处方、工艺各因素属性做影响评估,使用包括DoE等手段建立合理的设计空间,在药品的整个生命周期中应用恰当的控制策略,这也是FDA的申报要求。


DoE是以数学上的实验设计理论为基础,通过考察工艺参数与实验输出之间的模型关系,评估工艺参数之间的交互作用,进而识别出最优工艺条件的一种结构化、组织化的实验方法。它是工艺开发系统有效的实验方法和QbD实施的基础。


传统的工艺开发往往采用单变量筛选实验方法,不仅工作量巨大,无法回避的是局部小优化的结局,从而失去发现最佳质量控制条件的机会。DoE是基于现代优选法的数学手段,能有效克服传统方法试验周期长、成本高、试验方法粗糙,不能有效评估输入间的相互影响等缺点,不仅可以在相同资源条件下得到更全面有效的工艺信息,而且能够解决传统方法不能解决的参数之间的交互作用问题,进而识别出真正的最优工艺条件,确定关键工艺步骤及工艺参数的变化范围,从而实现产品质量在工艺研发阶段的全方位控制。


DoE不仅是工艺开发的工具,更是一个质量管理的工具。对于原料药研发和生产的整个过程来说,原料药的质量直接决定了药品的质量,进而影响着患者的生命安全。在行业快速发展的过程中,如何确保产品的质量是每个医药人共同面对的核心问题,而DoE技术是解决这个问题最快速有效的方法之一。


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虽然 ICH(国际人用药品注册技术协调会)Q8 和 Q11 指南已经提出把 DoE 作为 QbD 的关键技术模块,应用于制药技术的开发(原料药工艺开发、分析方法开发、制剂工艺开发)等,但国内对DoE研究重要性的认知尚不足,也缺乏专业的实施团队,造成因质量管控不过关而延迟审批的事情日益频繁,无法继续忽视。经过多年的投入和积累,凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ,以下简称“凯莱英”)打造了一支DoE设计、实施和数据解读的专业团队,并广泛应用于小分子 API 的工艺设计中,包括工艺条件筛选、工艺参数优化以及申报数据完整性支持等方面。


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以快速筛选反应条件为例,通过DoE方法对某反应的四个反应条件(溶剂体积、反应温度、碱的当量、试剂当量)进行了优化,设计了11个分式析因实验和3个补充验证实验。DoE结果分析,溶剂体积、试剂当量、碱的当量是影响反应的显著参数,增加溶剂体积和试剂当量,减少碱的当量有利于提高体系纯度。在一周时间内,仅通过14个反应就完成了相当于传统40个反应的数据并筛选出最优反应条件,体系纯度由优化前的55%大幅提升至80%以上。DoE的应用以最少的人力和物力投入,在最短的时间内取得了突破性改善。


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将DoE应用于药物生产工艺开发中,不仅可实现工艺条件的快速筛选、识别最优工艺条件、全面提高研发效率。有利于企业节约成本,减少工艺变更及补充申请,加快药物上市进程。成功的应用DoE不仅可以提高产品的质量,而且还能对产品质量进行全面有效的控制。


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与此同时,随着药物的化学结构越来越复杂,小分子药物一般都是多步化学合成才能得到,应用新化学合成技术能够从成本、安全和环保等方面取得显著成效,比如生物转化、偶联化学、手性化学和电化学的应用均显著提升了药物研发效率。应用新化学合成方法能从化学途径上解决药物的合成问题。 


此外,将化工工程技术更多的应用到生产工艺开发中,以解决API制造工艺的复杂性和多变性。凯莱英通过自主设计、开发的一系列连续反应装置,已经成功的应用于臭氧氧化反应、超高/低温反应、过渡金属催化反应、固载金属催化反应、固载酶催化反应和后处理等。连续反应结合了管道反应、微反应器、微流控、芯片实验室、在线检测等化工工程技术手段的应用,相比于批次反应具备全自动化控制、设备占地面积小、安全性高、生产周期大幅缩短、产品收率和纯度增加、生产成本降低、三废排放和能耗有效减少等优势。成套的连续反应设备对于工艺适用性更高,并且工艺安全评估也在安全生产中发挥越来越重要的作用。


DoE的应用与新化学合成路线设计和化工工程技术与相结合,在化学路线确定的情况下筛选出最优的参数范围,并且能够把工艺参数和设备系统相匹配,犹如为药物的生产工艺开发插上了翅膀,真正的从“源头设计”上解决药物工艺设计的质量、安全、环保等关键问题。


凯莱英始终以技术革新作为核心驱动力,持续深耕绿色化学制药技术的开发与商业化应用,已经形成了以新化学合成路线的设计与开发、化工工程技术和DoE 应用为代表的药物生产工艺开发的“三驾马车”。凯莱英拥有丰富的药物工艺开发和商业化生产经验,目前有超过60个DoE项目成功完成或正在进行中,每个项目均得到预期的结果。并且通过建立完善的业务流程和高效的多部门协作,能够最大程度有效利用资源来确保按时完成项目。


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在“质量源于设计”的理念下,凯莱英将持续投入研发、不断开拓创新,充分发挥新化学合成路线的设计与开发、化工工程技术和DoE应用的协同效应,深耕制药工艺的技术优化与商业化应用,以高标准高质量的服务,为客户提供最佳的药品生产方案,助力全球制药行业的健康发展。

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