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连续反应技术在丙肝新药关键中间体放大生产中的应用
2019-08-29 17:00

引言


丙型病毒性肝炎简称丙肝,是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染,平均流行率约为2.8%,每年大约有70万人死于丙型肝炎及其并发症。丙肝被称为“沉默杀手”,如果不接受治疗,严重的可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。除了肝脏相关疾病造成的负担,丙肝患者还会受到其他并发症的困扰,包括抑郁症、糖尿病和慢性肾病等。未来20年与HCV感染相关的死亡率将继续增加,这会给患者的健康和生命造成危害。


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新一代直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral agents, DAA)的发现颠覆了干扰素疗法,其可口服、疗程短、且具有良好的持续病毒学应答率(SVR),最新的药物治愈率达到95%以上。全球丙肝药物市场竞争激烈,2017年全球市场规模约125亿美元,吉利德、艾伯维、BMS、强生和默沙东等企业都相继参与其中。2018年全球TOP10抗病毒药物中,丙肝药物占据3席。根据公开数据测算,中国丙肝患者数量不低于1000万人,是世界上丙肝患者最多的国家之一,临床用药需求巨大。我国政府对此也十分重视,为了鼓励创新,加速新药上市提升百姓用药可及性,仅2016年4月CDE就授予了15个丙肝药物临床研究注册申请优先审评资格。


凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ,以下简称“凯莱英”)在一款新上市的泛基因型丙肝新药关键中间体的新化学合成工艺开发中,自主设计了一组商业化全连续反应生产设备,应用于该中间体合成的关键步骤。


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该套全连续生产工艺及设备将连续低温反应、连续分液萃取、连续干燥和连续薄膜浓缩几个连续化模块进行连接,并且应用自动化控制系统,形成了一套从投料开始到产品形成的全连续生产工艺,实现了“End to End”的连续化目标。


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在第一步连续低温还原反应中,凯莱英新路线解决了安全问题同时实现了整个生产过程的全连续化。安全风险是该反应一直以来难以放大形成规模化生产的主要原因,传统批次反应涉及大规模使用DIBAL-H(二异丁基氢化铝,Diisobutylaluminium hydride)进行还原反应,需要使用大型的低温反应釜,液氮乙醇做外浴,副产物中含易爆气体,伴随着快速的强放热的反应过程,积聚的热量将会给整个体系带来巨大的安全隐患。凯莱英自主设计的连续反应设备,混合效果好、装置持液量少、温度控制方便,可把高危物料的反应风险降至极低;自控系统为DIBAL-H及其它物料和溶剂连续、准确、稳定的输送提供保障;同时设置温度压力报警装置,确保全连续设备每个环节的安全运行。


此外,整套设备占地面积小,仅是传统批次反应的1/3,同时配备了PLC自动化控制系统,全程监测各反应及后处理模块的温度、压力、流量等参数,可实现流量的自动调节,参数设定后仅需一名工作人员便能完成从反应到后处理的整个操作流程。


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采用该工艺和设备,大大降低了安全隐患,生产成本和能耗也得到有效降低,后处理的溶剂可循环利用,使得溶剂使用量减少1/3;自主开发的连续干燥除水技术,更能有效降低碳酸钾消耗量,最终使三废的生成量降低1/2;生产周期大幅缩短,供货期从18个月缩短至10个月,使新药上市时间提前;整个全连续生产过程经过多次生产验证,工艺稳定且可重复性良好,产品纯度及收率显著提高,目前单套设备产能可达50吨/年。


凯莱英通过多年的持续深耕,将连续反应技术成功运用于多个商业化生产项目中,包括连续臭氧氧化、连续重氮甲烷反应、连续负载催化、连续硝化反应等。目前已实现第三线培南类抗生素、第二代艾滋病类药物、抗癌药物、丙肝药物等多个创新药品种关键中间体及原料药的商业化连续生产。


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药品生命周期中生产工艺和技术是保障药品质量的重要一环。对于制药行业来说,无论是新药开发,还是已上市药品的生产,都需要打破传统生产工艺局限,不断寻求可持续发展的绿色革新。连续反应这种现代化制药技术的价值越来越引人注目,开发此类新技术为药品研发和生产提供了更加绿色化的路径——减少制药过程中对环境的污染、消除安全隐患、降低生产成本、缩短新药上市周期、提升整体药品质量,这将有助于提高药品可及性和可负担性,有效提升全社会的健康保障水平。


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